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遺伝子機能解析学

研究室紹介

 最近私達は、抗アルツハイマー病因子BRI2、BRI3をユビキチン化して分解へと導くNRBP1-ユビキチンリガーゼを発見しました。これを機に、同ユビキチンリガーゼの基質認識サブユニットNRBP1とBRI2、BRI3間の結合の阻害をメカニズムとするアルツハイマー病根本治療薬開発を目指した研究に着手しています。

研究内容

 アルツハイマー病は、認知症の中で最も多い疾患であり、アミロイドβ(Aβ)を主要構成成分とする老人斑が脳内に多数出現することを特徴とします。Aβは、アミロイド前駆タンパク質(APP)がβ-セクレターゼとγ-セクレターゼによる二段階の切断を受けて産生されますが、このAβの産生亢進と分解の遅延によるAβの脳内濃度上昇と、これに続く凝集の促進によるAβオリゴマーを始めとするAβ凝集体の過剰な形成がアルツハイマー病の発症に深く関与していると考えられています。
 一方、AβのAPPからの切り出しの過程はAPP結合タンパク質であるBRI2とその相同因子BRI3がβ/γ-両セクレターゼのAPPへのアクセスを阻害することにより抑制されることが知られています。加えて、これらBRI2、BRI3はAβとも結合してその凝集を抑制する機能も有しています。BRI2はさらに、Aβ分解酵素であるInsulin degrading enzyme (IDE)の細胞からの分泌を促進してAβの分解をも誘導します。また、BRI2遺伝子の片方のアレルの変異は、正常なBRI2の量の減少を招き、アルツハイマー病と類似の臨床症状と病理所見を示す遺伝性の家族性英国型認知症(FBD)並びに家族性デンマーク型認知症(FDD)の原因となることが知られています。
 これまで、Aβ産生の抑制を目的にβ-並びにγ-セクレターゼの阻害剤が多数開発されアルツハイマー病に対する臨床試験が行われてきましたが、両セクレターゼがAPP以外にも多数の生理的に重要な基質の切断に関与するため皮膚癌、肝障害等の副作用が出現し、大部分が中止となっています。
 最近私達は、抗アルツハイマー病因子BRI2並びにBRI3の分解を制御するNRBP1-ユビキチンリガーゼを発見しました。また、同ユビキチンリガーゼが、二量体化した基質認識タンパク質NRBP1にCul2及びCul4Aが結合したヘテロ二量体構造をとることも明らかにしました。さらに、神経細胞においてNRBP1の機能を阻害すると、細胞内BRI2、BRI3の量が増え、Aβの産生が抑えられることを確認しました(Yasukawa T et al. Cell Reports 2020)。以上の知見より、NRBP1とBRI2、BRI3間の相互作用がアルツハイマー病並びにFBD/FDDの治療薬開発のための新たな標的となり得ると考えられるため、同相互作用を特異的に阻害する化合物の探索に着手しています。

【現在の研究テーマ】
1) NRBP1-BRI2/BRI3間の相互作用を標的とする新規認知症治療薬の開発
2) NRBP1-ユビキチンリガーゼの機能とアルツハイマー病の病態との関連の解析

スタッフ紹介

教 授:麻生  悌二郎 〈研究者総覧へ〉
助教(学内講師):安川 孝史 〈研究者総覧へ〉
高知大学医学部 遺伝子機能解析学教室

高知大学医学部 遺伝子機能解析学
http://www.kochi-ms.ac.jp/~fg_chmst/

TEL:088-880-2279(2280・2579)
FAX:088-880-2281